Cetrorelix API CAS 145672-81-7

Cetrorelix API CAS 145672-81-7|Cetrorelix acetate cGMP proizvodnja|GnRH antagonist API|Science-Peptide

Cetrorelix API CAS 145672-81-7 - GnRH antagonist za kontroliranu stimulaciju jajnika u potpomognutoj reprodukciji.Nauka-Peptid obezbjeđuje cGMP kompatibilan Cetrorelix acetat sa zrelim procesom, čistim profilom nečistoća, podrškom za Kinu{3}SAD{4}EU podnošenje i ovlaštenje DMF-a da nas kontaktirate.

Cetrorelix, kao i Ganirelix, je GnRH antagonist koji se koristi u IVF ciklusima za sprječavanje prijevremene ovulacije folikula. Ova dva se često porede zajedno - Cetrorelix ima nešto duže poluvrijeme-, daje se jednom dnevno i djeluje glatko bez "efekta paljenja".

 

Cetrorelix je dekapeptid, linearan, bez disulfidnih veza. U nizu se nalazi posebna aminokiselina: D-Cit (D-tip citrulina). Ova struktura se ne nalazi u prirodnim peptidima, pa se sintetizira korištenjem specijaliziranih sirovina. Dostupan je kao liofilizirani prah, koji se prije upotrebe rastvara u rastvaraču i ubrizgava supkutano.

 

Nauka-Peptide radi na peptidnim API-jima više od 20 godina, a mi radimo na cetrorelixu već nekoliko godina. Poteškoća ovog peptida leži u uvođenju D-Cit-a i diferencijalnoj izomerizaciji koju donose višestruke aminokiseline tipa D-. Trenutno se Cetrorelix acetat API može stabilno isporučivati ​​od grama do kilograma, a FDA DMF je podnio zahtjev, podržavajući Kinu, Sjedinjene Države i Evropu da se prijave. U spektru nečistoća postoje zrela kontrolna rješenja za diferencijalne izomere, nedostajuće peptide i oksidirane nečistoće.

U poređenju sa Ganirelixom, Cetrorelix nema modifikaciju bočnog{0}}aciliranja lanca, ali zamjenjuje D-Lys (adamantan karboksilat) i druge strukture u Ganirelixu sa D-Cit. Stoga je njegova sinteza relativno jednostavnija (manje dva koraka modifikacije bočnog{4}}lanca), ali je zahtjev za spajanjem D-Cit-a visok.

Glavne kliničke primjene:

• Kontrolisana stimulacija jajnika (COS): Koristi se u IVF ciklusima za suzbijanje ranih pikova LH i sprečavanje rane folikularne ovulacije. Obično počinje 5. ili 6. dana ciklusa stimulacije.
• U kombinaciji sa FSH: za kontrolisaniji efekat promocije ovulacije.
• Oblik doziranja: liofilizirani prašak, prije upotrebe otopljen u rastvaraču.

Sa stanovišta API-ja, profil nečistoća Cetrorelix-a se fokusira na diferencijalne izomere (D-aminokiselina prema L-aminokiselini), D-Cit povezane nusproizvode-(npr. degradacija bočnog lanca citrulina-) i peptide koji nedostaju. Stekli smo mnogo iskustva u ovim oblastima.

1. Proces je zreo i D-Cit je ključan
Poteškoće u sintezi cetroreliksa su uglavnom: višestruke aminokiseline D-tipa (D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D-Cit, D-Ala), a bočni lanac (grupa uree) D- nije stabilizovan kiselinom C. Strategija koju smo koristili:

• Sinteza u čvrstoj-fazi: Fmoc strategija, D-vrsta spajanja aminokiselina na duži vremenski period, dvostruko spajanje ako je potrebno.
• D-Cit zaštita: Izbjegavajte uslove jakog kiselinskog cijepanja kada birate-zaštitne grupe za bočni lanac kako biste spriječili degradaciju urea grupe. Koristimo Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH ili sličnu zaštitnu grupu, koja ima dobru stabilnost tokom TFA cijepanja.
• Prečišćavanje: HPLC u više- koraka je izveden za odvajanje diferencijalnih izomera, nedostajućih peptida i D-Cit proizvoda razgradnje.
• Podaci o validaciji procesa: Čistoća je stabilizovana na 99,0% ili više u uzastopnim serijama, sa diferencijalnom izomerijom<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Kontrola kvaliteta, s naglaskom na diferencijalnu izomeriju i D-Cit stabilnost
Svaka serija je puštena na testiranje prema cGMP-u, pokrivajući USP/EP zahtjeve, a posebnu pažnju posvećujemo:

• Čistoća: HPLC veća ili jednaka 99,0%, stvarna serija 99,2%-99,5%.
• Diferencijalni izomerizam: aminokiseline tipa D- mogu biti racemske. Razdvojili smo ih na vlasničkom kiralnom stupcu s kontrolom<0.10%.
• D-Nečistoće degradacije citrulina: npr. proizvodi deaminacije bočnog lanca citrulina ili proizvodi ciklizacije. Kontrolirano na<0.15%.
• Peptidi koji nedostaju: uobičajena mjesta koja nedostaju s kontrolama, peptidi koji nedostaju<0.5%.
• Oksidirajuće nečistoće: tirozin, triptofan u nizu? Cetrorelix nema triptofan, ali tirozin može biti oksidiran, kontrolirajte<0.10%.
• endotoksin:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilnost se postiže i dugoročno i ubrzano, podržava period ponovnog testiranja od 24-36 mjeseci. Metode su validirane.

3. Potpuno dokumentirano i DMF arhivirano

• Informacije o izvještavanju mogu se koristiti direktno: izvještaj o razvoju procesa (uključujući D-strategiju zaštite Cit), program i izvještaj validacije procesa, validacija analitičke metode, podaci o stabilnosti, profilisanje nečistoća (diferencijalni izomeri, D-proizvodi razgradnje D-Cit, itd.), potvrda strukture (NMR, MS, IR) i zapisi o serijskoj proizvodnji. Sarađujte sa-revizijama na lokaciji.

DMF je zaveden pri US FDA i odobren je za upotrebu u Kini, SAD-u i Evropi.

4. Lanac snabdevanja, skladištenje specijalnih materijala

• Cetrorelix koristi brojne posebne aminokiseline: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3){{11}OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ala-OH, i postoji samo nekoliko dobavljača ovih materijala, tako da smo unaprijed napravili sigurnosnu zalihu i kupili smo iz dva izvora.

• Proizvodni objekat 10 hektara, cGMP standardi, FDA/EMA/NMPA usklađenost, ISO 9001:2015.
• Postrojenje za sintezu: automatska sinteza čvrste faze, kapacitet 100 kg
• Radionica prečišćavanja: više setova preparativne HPLC
• -radionica za sušenje zamrzavanjem: 30 kvadratnih metara +, industrijska mašina za sušenje zamrzavanjem{3}}
• Čista površina: ISO klasa 7/8
• QC laboratorij: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, kiralne kolone
• Sistem kvaliteta: kontrola promjena, upravljanje devijacijama, CAPA, revizija dobavljača, godišnji pregled kvaliteta. Sarađivao sa FDA, EMA, NMPA na-revizijama lokacije.

Domaća farmaceutska poduzeća, procjena konzistencije liofiliziranog praha cetrorelix ubrizgavanja: prethodno korištene sirovine znatno su varirale u diferencijalnoj izomeriji. Obezbedili smo tri serije za validaciju, a diferencijalna izomerizacija je stabilizovana na ispod 0,07%. Također smo obezbijedili kontrolni proizvod D-Cit degradacijske nečistoće i potvrdu strukture. Uspješno su prošli procjenu i sada stalno kupuju svakog mjeseca.

Cetrorelix je lijek koji se najčešće koristi u potpomognutoj oplodnji, složene strukture, a stabilnost D-Cit-a je ključna. Sakupili smo mnogo iskustva u ovoj vrsti proizvoda, sa stabilnim procesom, finom kontrolom nečistoća i kompletnom dokumentacijom. Ako razvijate Cetrorelix preparate i trebate API-je, slobodno nas kontaktirajte.