Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Ganirelix acetat cGMP proizvodnja|GnRH antagonist API|Nauka-Peptid

Ganirelix API CAS 129311-55-3- GnRH antagonist za potpomognutu reprodukciju kontrolisanu stimulaciju jajnika.Science-Peptide obezbjeđuje Ganirelix acetat u skladu sa cGMP standardom, sa zrelim procesom, jasnim profilima nečistoća, podrškom za Kinu, SAD i Evropu, podršku za deklaracije za Kinu, SAD i Evropu, i W može nam autorizirati deklaracije za DMF.

Ganirelix se sve više koristi u oblasti potpomognute oplodnje. Pacijenti koji se podvrgavaju IVF-u moraju kontrolirati stimulaciju jajnika kako bi spriječili prerano pražnjenje folikula. Ganirelix je "precizni prekidač" - brzo-djelovanja, bez "efekta plamena" - i u istoj je klasi kao cetrorelix, još jedan antagonist GnRH. Cetrorelix, još jedan antagonist GnRH.

 

Strukturiran je kao dekapeptid sa nekoliko neprirodnih aminokiselina u nizu: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (visok arginin). Ove modifikacije mu daju visok afinitet prema GnRH receptoru, umjereno poluvrijeme-i može se ubrizgavati subkutano jednom dnevno. Oblik doziranja je obično napunjena injekcijska olovka, koju pacijent može primijeniti kod kuće.

 

Nauka-Peptide radi na peptidnim API-jima više od 20 godina, a mi radimo na Ganirelixu već nekoliko godina. Poteškoće u sintezi ovog peptida leže u uvođenju višestrukih aminokiselina D-tipa i L-Har, kao i odvajanju nečistoća tokom prečišćavanja. Trenutno imamo stabilnu opskrbu Ganirelix Acetate API od grama do kilograma, FDA DMF je podnio zahtjev, a podržavamo Kinu, SAD i Evropu da se izjasne. U spektru nečistoća postoje zrele kontrolne šeme za diferencijalnu izomeriju (D/L razmjena), nedostajuće peptide i oksidirane nečistoće.

Da li je Ganirelix ciklični dekapeptid? Zapravo, to je linearni dekapeptid bez disulfidnih veza, sa posebnom strukturom: prvih nekoliko su aminokiseline tipa D-, a dva bočna lanca lizina u sredini nose različite acilacijske grupe (adamantankarbonil i izonikotinoil).

Glavne kliničke primjene:

• Kontrolisana stimulacija jajnika (COS): Koristi se u IVF ciklusima za suzbijanje ranih pikova LH i sprečavanje rane folikularne ovulacije. Započnite 5. ili 6. dana ciklusa stimulacije dok se ne pokrene ovulacija.
• Kombinacija sa FSH: U režimu ovulacije, Ganirelix antagonizira endogeni GnRH, omogućavajući kontroliraniji učinak FSH.
• Nije za-dugotrajno liječenje: kratko poluvrijeme-života, pogodno samo za-kratku upotrebu.
• Sa stanovišta API-ja, profil nečistoća Ganirelixa je prilično poseban: zbog višestrukih aminokiselina tipa D-, diferencijalni izomerizam (npr. D-tip koji se vraća nazad u tip L-) je ključna nečistoća; osim toga, dva bočna-mjesta aciliranja lanca, ako je acilacija nepotpuna ili nepravilno acilirana, stvorit će se niz povezanih nečistoća. Uložili smo mnogo truda u ove oblasti.

1. Proces je zreo, sa D-aminokiselinama i dijacilacijom u središtu
Poteškoće u sintezi Ganirelixa leže u činjenici da višestruke aminokiseline tipa D- nisu spojene tako efikasno kao L-tipovi, te da dva bočna lanca lizina moraju biti vezana za različite acilacijske grupe (adamantankarboksilnu kiselinu i izonikotinsku kiselinu), respektivno. Koristili smo sledeću strategiju:

• Sinteza u čvrstoj-fazi: Fmoc strategija, D-vrsta spajanja aminokiselina na duži vremenski period, dvostruko spajanje ako je potrebno.
• Ortogonalna zaštita: Dva lizina su uklonjena sa različitim zaštitnim grupama (npr. Mtt i Dde), a dvije acil grupe su povezane uzastopno nakon uklanjanja zaštite kako bi se izbjegla unakrsna-reakcija.
• Prečišćavanje: Urađena je višestepena preparativna HPLC da bi se čisto odvojili diferencijalni izomeri, nedostajući peptidi i monoacilirani proizvodi (samo jedna acilna grupa je bila vezana).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5%, a diferencijalna izomerizacija je bila<0.10% in several successive batches.

2. Kontrola kvaliteta, sa naglaskom na diferencijalne izomere i monoacilirane nečistoće
Svaka serija je puštena na testiranje prema cGMP-u, pokrivajući USP/EP zahtjeve, a posebnu pažnju posvećujemo:

• Čistoća: HPLC veća ili jednaka 99,0%, stvarna serija 99,2%-99,5%.
• Diferencijalni izomerizam: aminokiseline tipa D- mogu se racemizirati u L-tip. Razdvojili smo ih na vlasničkom kiralnom stupcu s kontrolom<0.10%.
• Monoacilirane nečistoće: međuprodukti sa vezanim samo adamantankarbonilom ili samo izonikotinoilom. Kontrolisano da<0.15%.
• Peptidi koji nedostaju: uobičajena mjesta koja nedostaju s kontrolama, peptidi koji nedostaju<0.5%.
• Oksidirajuće nečistoće: tirozin, triptofan u nizu? Nema triptofana u Ganirelixu, ali tirozin može biti oksidiran, kontrolirajte<0.10%.
• endotoksin:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• Stabilnost se postiže i dugoročno i ubrzano, podržava period ponovnog testiranja od 24-36 mjeseci. Metode su validirane.

3. Potpuno dokumentirano i DMF podneseno

• Informacije o izvještavanju mogu se koristiti direktno: izvještaj o razvoju procesa (uključujući ključne parametre koraka dijacilacije), program i izvještaj validacije procesa, validacija analitičke metode, podaci o stabilnosti, profiliranje nečistoća (diferencijalni izomeri, monoacilirane nečistoće, itd.), strukturna potvrda (NMR, MS, IR) i zapisi o serijskoj proizvodnji. Sarađujte sa-revizijama na lokaciji.

DMF je zaveden pri US FDA i može biti odobren za upotrebu u Kini, SAD-u i Evropi.

4. Lanac snabdevanja, skladištenje specijalnih materijala

• Ganirelix koristi brojne specijalizovane aminokiseline: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3){{11}OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, kao i dva reagensa za acilaciju. Malo je dobavljača ovih materijala, pa smo unaprijed napravili sigurnosne zalihe i nabavili ih sa dva izvora.

• Proizvodni objekat 10 hektara, cGMP standardi, FDA/EMA/NMPA usklađenost, ISO 9001:2015.
• Postrojenje za sintezu: automatska sinteza čvrste faze, kapacitet 100 kg
• Radionica prečišćavanja: više setova preparativne HPLC
• -radionica za sušenje zamrzavanjem: 30 kvadratnih metara +, industrijska mašina za sušenje zamrzavanjem{3}}
• Čista površina: ISO klasa 7/8
• QC laboratorija: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, kiralne kolone
• Sistem kvaliteta: kontrola promjena, upravljanje devijacijama, CAPA, revizija dobavljača, godišnji pregled kvaliteta. Sarađivao sa FDA, EMA, NMPA na-revizijama lokacije.

Domaća farmaceutska kompanija, evaluacija konzistencije injekcije Ganirelix: prethodno korištene sirovine imale su velike fluktuacije u diferencijalnoj izomerizaciji. Obezbedili smo tri serije validacije, a diferencijalna izomerizacija je stabilizovana na manje od 0,06%, a takođe smo obezbedili kontrolu i potvrdu strukture. Uspješno su prošli procjenu i sada kupuju stabilno svakog mjeseca.

Evropska generička farmaceutska kompanija: potreban je Ganirelix API za ANDA prijavu. Ovlastili smo DMF i sarađivali sa EMA revizijom. Revizor se fokusirao na kontrolu monoaciliranih nečistoća - predstavili smo ortogonalnu strategiju zaštite i podatke validacije uklanjanja pročišćavanja. Revizija je prošla i API smo isporučili isključivo mi.

Američka farmaceutska kompanija: razvija Ganirelix napunjenu olovku za injekcije, potrebna je visoka čistoća, niski endotoksinski API. Isporučili smo četiri serije za redom čistoće 99,3%-99,5% i endotoksina<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix je ključni lijek u potpomognutoj reprodukciji, sa složenom strukturom i visokim zahtjevima za kontrolu nečistoća. Sakupili smo dugogodišnje iskustvo u ovoj vrsti, stabilan proces i kompletnu dokumentaciju. Ako razvijate Ganirelix preparate i trebate API-je, slobodno nas kontaktirajte.